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注射剂的渗透压可以到多高?

发表时间:2020-06-28 14:09:51    人气:

前言

渗透压是注射剂在进行处方设计时需要考虑的重要因素。在理想情况下,注射液与体液的渗透压应当大致相等。但是在实际的处方设计实践中,出于稳定、生产等方面因素的考虑,在制剂中加入的众多辅料往往使渗透压大大增加。那么,可注射溶液的渗透压是否存在上限?若存在,合理的渗透压上限是多少?来自辉瑞的研究者总结众多研究文献的成果,为注射剂的处方设计的高渗限度考虑提供了有益建议。


<本文译自Wei Wang,Tolerability of hypertonic injectable, International Journal of Pharmaceutics 490 (2015) 308–315>

 

1、人体对高渗的耐受性



人体局部性和系统性的高渗可能导致严重的副反应。组织和细胞渗透压的改变可能被机体认为是危险信号,进而激活树突细胞,同时刺激免疫/炎症反应。婴儿的胃肠道中的高渗可能导致坏死性小肠结肠炎。心肺复苏过程中,血浆渗透压>350 mOsm/kg将显著增加死亡率。在各种副反应中,最为常见的是,通过各种给药途径注射高渗溶液时的局部不耐受性。局部的耐受性可以通过感觉/疼痛的等级进行测定。以下章节将会讨论感觉/疼痛的原因——疼痛感受器,以及在通过主要的注射途径给药时(即肌肉/皮下,静脉和血管内注射),注射高渗溶液时引发不耐受的各种实例。

 

(1)疼痛感受器


众所周知,疼痛感受器的作用是感觉不同事件,包括注射引发的疼痛。外周的疼痛感觉是通过特殊的传入神经(感觉纤维)介导的,其被称为伤害感受器。伤害感受器从功能上可以分为两大类——响应化学物质的多觉感受器以及响应物理和热刺激的机械热感受器。因此,伤害感受器的敏感性不仅仅取决于化学物质的类型,也取决于注射位置、注射速率和注射体积。高渗(低渗)流体可以从细胞中吸收水分(驱使水分进入细胞),同时激活压缩(拉伸)感受通路,从而导致疼痛。瞬时电位感受器A1通路可以通过机械感受激活。此外,受伤的组织/细胞可以释放ATP,其可以作为一种潜在的激活剂,以激活伤害感受器。当创伤造成维管联结消失或减小时,组织的酸度增加。因此,注射酸溶液可以模拟受伤的环境,引发疼痛。一般而言,Na+流有利于信号产生,而K+流抑制信号产生。

 

某些药物能够有效地激活疼痛感受器,进而引起注射诱发的疼痛,例如青霉素、头孢菌素和氨基糖苷类抗生素。但是,并没有文献显示特定的化学组分或性质与这种注射引发的疼痛相关。对于刺激性药物,减少注射部位的游离药物浓度是有用的。例如给病人静脉注射丙泊酚时,采用10%的脂肪乳稀释(可能减小游离药物的浓度)相比于采用5%的葡萄糖溶液稀释更能减小疼痛。

 

这三种主要的注射途径——肌肉、皮下和静脉之中,肌肉注射与在注射部分引起疼痛更为相关,这可能是由于肌肉组织中的神经比皮下组织更多。对儿童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血杆菌疫苗的比较结果清楚地证明了这一点。显然,即使是对于刺激性药物,静脉注射可能引发更为轻微的疼痛。例如,丙泊酚引发的疼痛与浓度相关,静脉注射丙泊酚后,8个成人中只有6个产生了疼痛,疼痛视觉模拟评分为60%(范围为20%~92%),而皮下注射的8个成人全部发生了疼痛,疼痛视觉模拟评分为89%(范围为66~100%)。

 

(2)皮内/皮下/肌肉注射


对皮内/皮下/肌肉注射高渗溶液的一般观察结果表明,其会引发局部刺激/疼痛,也会引发牵涉性疼痛。皮内注射高渗溶液(300mM和600mM NaCl)会引发疼痛,并且疼痛程度与溶液渗透压成比例。采用视觉模拟量表对肌肉疼痛进行评估,可以发现对人体肌肉注射0.5ml等渗的氯化钠溶液会产生轻微的疼痛,但是肌肉注射高渗溶液(5%生理盐水)会引起更为显著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、颞部、咬肌、肱挠肌部位,肌肉注射高渗溶液和等渗溶液,可以得到类似的结果。实际上,肌肉注射高渗溶液总是会引起疼痛,因而在人体研究中被广泛用于建立疼痛模型。

 

正如动物研究的结果,人体的耐受性受注射体积的影响。健康成人肌肉注射0.4ml的5%生理盐水,相对于注射0.1ml时,会引起更多局部疼痛和牵涉性疼痛。高渗引发的疼痛的敏感性显然随注射位置和组织类型的不同而不同。

 

(3)静脉注射


静脉注射高渗溶液对内皮细胞和血细胞有直接影响。高渗溶液会引起这些细胞的脱水和收缩,但是低渗溶液会引起细胞吸水,导致细胞破裂和溶血。溶血相关的症状可以是恶心、呕吐、头痛和血压过低等,也可能致命。

 

正如在动物试验中观察到的结果那样,静脉注射高渗溶液的一般副作用是血管损伤率(静脉炎)增加。但是,在人体中,注射引起的静脉炎并不是总会出现。静脉炎的显著增长可能只是在相应的高渗情况下才会出现,并且静脉炎发生率并不会随渗透压的进一步增加而改变。例如,在病人外周注射渗透压为260~314mOsm/L和712mOsm/L的肠外营养溶液时,静脉炎累积率(注射部位)相似(26% vs. 22%)。当肠外营养溶液的渗透压增加至802mOsm/L,静脉炎累积率增加至48%,当肠外营养溶液的渗透压进一步增加到920mOsm/L时,静脉炎累积率维持在类似的水平(44%)。在另一项不同的研究中,外周输注不同渗透压水平的肠外营养溶液(90、829、842、860和1044mOsm/L),静脉炎累积率与渗透压并没有很好的相关性。进一步将外周注射的肠外营养溶液的渗透压从1200mOsm/L增加至1700mOsm/L,没能改变病人血栓性静脉炎发作。似乎当渗透压达到某一水平后,静脉炎累积率达到平台期。

 

一般而言,注射渗透压小于600mOsm/kg的溶液,静脉炎的风险是低等到中等,注射任何高于600mOsm/kg的溶液,风险升至更高等。另外一项研究也支持这个结论。一些人在静脉注射氨基酸溶液后,静脉炎显著增加。但是当溶液渗透压超过600mOsm/L时,所有人的静脉炎显著增加。

 

由于血管中存在伤害感受器,静脉注射高渗溶液仍然会感觉到疼痛。与静脉注射等渗造影剂(290mOsmol/kg)相比,静脉注射高渗的造影剂(796mOsm/kg),会明显引起病人更多不适和灼热感。对七个正常人静脉注射渗透压在0~6Osmol/kg范围的生理盐水或葡萄糖溶液,观察注射期间和注射后的疼痛强度和时间。研究者发现,静脉注射中的疼痛在1.0Osmol/kg时出现,并且随生理盐水和葡萄糖溶液的渗透压浓度增加而增加。

 

正如在动物试验中观察到的结果一样,在人体中,高渗引发的静脉炎和疼痛也取决于注射的持续时间和速率。例如,研究发现,静脉炎发生率与渗透率具有很好的相关性,而并非与渗透压存在很好的相关性。渗透率的定义是每小时注射的毫渗透摩尔数量。类似的,在对正常人进行静脉注射时,随着溶液的渗透压增加,渗透压达到1.0Osmol/kg时,注射过程中会出现疼痛,但是更快的注射速率下,疼痛在3.0Osmol/kg时才会出现。

 

(4)动脉内/血管内注射


在历史上,高渗造影剂曾被用于血管内注射,因为其可以显著地节约总体花费(相对于低渗造影剂)。但是,高渗造影剂在血管内的应用,不仅仅与超敏反应相关(例如,荨麻疹和血管性水肿,以及潜在的呼吸和心血管疾病反应),也会在注射时引发严重的疼痛。在一项研究中,通过血管内注射氯化钠或葡萄糖溶液来确定渗透压临界值。正如预期的那样,通过臂动脉注射5ml生理盐水,没有病人感觉到疼痛,注射5ml的5%葡萄糖溶液,仅仅有1.6%的病人感觉到轻微的疼痛。注射10%的葡萄糖溶液后,8.5%的病人感觉到轻度到中等的疼痛。葡萄糖浓度增加,更多病人感到疼痛,疼痛感也越强。这些结果表明,疼痛感的阈值是大约600mOsm/kg,非离子型的葡萄糖可能会比离子溶液引起更多疼痛。

 

2、总结与建议



根据上文的研究结果,对高渗的耐受性的一些信息、推荐的产品渗透压上限和减小高渗引发疼痛的策略进行了总结,如表1所示。

 

表1. 高渗造成的影响、产品的推荐渗透压上限以及减小高渗引起疼痛的策略 


(1)高渗的耐受性


高渗会引发局部不适、刺激、灼热和疼痛感。其他一些副作用包括,基因和蛋白的表达、细胞生长和死亡的速率、脱髓鞘、静脉炎、免疫和炎症反应以及患病状态。这些副作用取决于高渗的程度。

 

不同给药途径的疼痛感的程度似乎是按照以下顺序:肌肉注射>皮下注射>静脉注射或血管内注射。这可能是由于不同组织或区域的伤害感受器的分布不同。因此,在设计高渗透压的产品时,需要考虑给药途径。

 

高渗引发的无法耐受/疼痛受到许多其他因素的影响。例如,不同年龄段、不同性别会有不同的反应或疼痛反应。极端的溶液pH(<4或>11)在静脉注射时显然会引起疼痛。将皮下注射的溶液体积从0.5ml增加到1.0ml,疼痛显著增加。因此,在设计高渗透压的药物产品时,需要考虑这些因素。

 

(2)渗透压的推荐上限


根据相关的文献结果,显然最为理想的渗透压应当控制在300±30mOsm/kg。另一方面,出于各种原因,一定数量制剂辅料必须加入到药物产品中。这会不可避免地导致药物产品的渗透压过高。用于肌肉和皮下注射的药物,渗透压的一般需要控制在600mOsm/kg以下。对于这一个推荐的上限值的关键判断依据是:(1)相比于注射等渗溶液,皮内注射渗透压约为600mOsm/kg的氯化钠溶液会引发显著的疼痛,还会显著增加局部的血液流速;(2)在动物体内皮下注射0.4ml的等渗透氯化钠溶液或渗透压为600mOsm/kg的氯化钠溶液在组织损害方面没有呈现任何显著的不同。

 

对于用于静脉注射或血管内注射的注射剂,若是用于成人的小容量注射液(≤100ml),那么推荐的渗透压上限通常应当控制在1000mOsm/kg以下。这一推荐的关键依据是:(1)血液的渗透压最大可增加到大约320mOsm/kg,这个是在正常的波动范围内;(2)在外周注射肠外营养溶液之后,渗透压增加至712mOsm/L,病人的静脉炎累计率(注射位置)没有发生变化;(3)尽管注射渗透压为760mOsm/kg的高渗造影剂时,病人会有更多的不适感和和灼热感,但是病人在静脉注射1000mOsmol/kg的葡萄糖溶液或氯化钠溶液溶液时,才会感觉到疼痛。对于大容量注射剂(>100ml),推荐的渗透压上限应当低于500mOsm/kg。这一更低的限度,有利于高渗液体输注的潜在系统性副作用最小化。同时,这也符合注射护理协会对于通过头静脉和基底静脉(上臂中)注射给药的相关推荐内容,这可以防止血管损伤。

 

(3)减小高渗引发的疼痛


在许多情况下,高渗药物处方的渗透压可能必须高于1000mOsm/kg。对于这些情况,可以考虑以下策略,以减小高渗引发的疼痛。


(a)优化处方条件


即使是静脉注射的制剂,处方的pH应当控制在4~11。同时,按照注射护理协会的建议,pH的优选范围是5~9。在外周静脉注射渗透压为929mOsm/kg的中性肠外营养溶液比注射渗透压为727mOsm/kg的酸性(pH 4.9)溶液显示出更好的耐受性。

缓冲盐的浓度应当最小化,以避免缓冲盐或酸/碱引发的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等渗生理盐水溶液,溶液中含有50mM磷酸盐(pH 7)时相比于含有10mM磷酸盐时,会引发更多不适。在皮下注射含有枸橼酸的重组人红细胞生产素时,会观察到类似的局部疼痛。

 

(b)改变给药途径


正如上文中讨论的那样,不同注射途径的疼痛感是不同的。如果药物产品没有安全/有效性的问题,可以选择疼痛感更不敏感的给药途径,以使注射产生的疼痛最小化。

 

(c)注射体积最小化


正如上文中讨论的那样,注射体积越小,耐受性越好。强烈推荐皮下/肌肉注射的体积小于1.0ml,更优化的选择是小于0.5ml。

 

(d)使用麻醉剂


当肌肉注射高渗溶液(>1000mOsm/kg)时,使用麻醉剂能够有效减小肌肉疼痛。这可以通过在注射剂产品中加入麻醉剂来实现,也可以在高渗药物注射前或分开注射麻醉剂来实现。


参考文献:略  本文转载自药事纵横,子炎译



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